Эффективность Ацетилсалициловой кислоты как анальгетика

Автор: | 30.09.2020

Эффективность Ацетилсалициловой кислоты как анальгетика

Содержание скрыть
1 Эффективность Ацетилсалициловой кислоты как анальгетика
1.4 Аспирин (ацетилсалициловая кислота)

Ацетилсалициловая кислота как антитромбоцитарное средство: какие лекарственные формы препарата предпочтительны с позиций доказательной медицины?

Опубликовано в журнале:
«Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2010; 9(2) с. 61-68

О.В. Аверков
Российский университет дружбы народов. Москва, Россия.

В аналитической статье приведены рассуждения о доказательствах эффективности, плюсах и минусах одного из наиболее изученных антитромбоцитарных средств – ацетилсалициловой кислоты (АСК). Убедительные положительные результаты клинических испытаний и, так называемая, “желудочная токсичность” АСК – Аспирина, вместе с необходимостью длительного применения препарата в качестве антиагреганта, стали основанием появления различных лекарственных форм Аспирина: растворимых, с контролируемым высвобождением, покрытых кишечных, локальных (накожных), буферных, а также комбинированных средств, сочетающих в себе АСК и вещества с антацидным эффектом. К настоящему времени наиболее убедительные доказательства щадящего действия на слизистую желудка получены для покрытых кишечных форм Аспирина. Особенности биодоступности, различия в лабораторных эффектах, желудочно-кишечной переносимости и безопасности различных форм Аспирина не могут быть окончательной мерой при выборе препарата. Финальным критерием целесообразности применения какой-либо из многочисленных форм АСК могут быть, прежде всего, данные о способности снижать риск событий, предотвращению которых должно способствовать назначение препарата. В многочисленной доказательной базе Аспирина, как антитромбоцитарного средства, большая часть информации пришла из результатов исследований, выполненных с обычной АСК. Убедительные аргументы в пользу применения, в т.ч. данные о снижении смертности, есть у покрытых кишечных форм этого препарата. У других “улучшенных” форм Аспирина, включая буферные, растворимые и комбинированные с антацидом, доказательства эффективности подобного уровня отсутствуют и их предлагают использовать лишь на основании схожести лабораторных эффектов и ожидаемой меньшей “желудочной токсичности”.

Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, антиагреганты, вторичная и первичная профилактика.

Acetylsalicylic acid as an anti-platelet agent: what forms should be used, according to evidence-based medicine?

O.V. Averkov
Russian Peoples` Friendship University. Moscow, Russia.

This analytic paper reviews the evidence on effectiveness, benefits and limitations of one of the best-studied anti-platelet agents – acetylsalicylic acid (ASA). The results of clinical trials, together with so called “gastro-toxicity” of ASA, or Aspirin, and a need for long-term anti-platelet therapy, were the basis for development of various Aspirin forms – soluble, with controlled release, enteric-coated, local (cutaneous), buffer, and combined (Aspirin plus antacids). Currently, the minimal gastro-toxicity has been demonstrated for enteric-coated forms. Specifics of bio-availability, laboratory effects, gastro-intestinal tolerability, and safety could not be the main criteria for choosing a medication form. The choice of an ASA form is defined by the evidence on risk reduction by this form. The extensive evidence on Aspirin as an anti-platelet agent has been obtained in clinical trials using standard ASA. For enteric-coated ASA forms, the evidence on end-point reduction, including mortality reduction, is also available. For other “improved” Aspirin forms, such as buffer, soluble and combined, this evidence is lacking; therefore, their choice could be based only on similarity of laboratory effects and expected lower gastro-toxicity.

Key words: Acetylsalicylic acid, anti-aggregants, secondary and primary prevention.

Атеротромбоз по праву считают морфологической основой инфарктов миокарда (ИМ) и мозга, других ишемических и некротических осложнений атеросклероза. Многие из этих событий несут в себе прямую или отсроченную угрозу для жизни больных атеросклерозом. Именно поэтому эффективные антитромботические вмешательства являются обязательным элементом лечения больных с острыми и хроническими проявлениями атеросклероза. Основу подобного лечения составляют антитромбоцитарные препараты, представленные в абсолютном большинстве показаний ацетилсалициловой кислотой (АСК) или комбинацией АСК с другими дезагрегантами.

Требования к эффективному медикаментозному вмешательству в современной доказательной медицине достаточно просты. Предлагаемое средство должно предотвращать события, угрожающие жизни, а его побочные действия, в свою очередь, не должны угрожать жизни и ограничивать переносимость препарата. Окончательной мерой эффективности и безопасности является влияние любого вмешательства на смертность.

В современной медицине объективные доказательства эффективности и безопасности лекарства получают в специально организованных, рандомизированных, плацебо-контролируемых, сравнительных исследованиях. В основе статистического подтверждения “неслучайности” полученных доказательств лежит участие в подобных исследованиях тысяч, а иногда и десятков тысяч больных.

Сам факт существования такого термина как “эра аспирина” указывает на значимое место этого препарата в предотвращении осложнений атеросклероза. Многократно доказанная эффективность АСК привела к тому, что любое средство, предлагаемое в качестве антитромбоцитарных препаратов, в исследованиях по выяснению целесообразности его применения сравнивается не с “контролем”, а с АСК. В последние годы замысел исследований по оценке антитромбоцитарных препаратов все чаще предусматривает сравнение двух групп больных: получающих АСК и получающих АСК в сочетании с новым дезагрегантом. Другими словами, лечение АСК признано бесспорным эталоном в предотвращении осложнений атеросклероза с помощью средств, влияющих на тромбоцитарное звено гемостаза.

В конце прошлого века объединенный анализ исследований, посвященных оценке эффектов дезагрегантов при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, и, прежде всего, при разных клинических проявлениях атеросклероза, показал возможность влияния на риск развития ишемических событий, таких как смерть от сердечных причин, ИМ и ишемический инсульт. Относительный риск суммы этих событий под влиянием дезагрегантов снижался в среднем на четверть [1]. Самым популярным средством в исследованиях, вошедших в мета-анализ Antiplatelet Trialist’ Collaboration, была АСК. При наличии более чем убедительных доказательств целесообразности антитромбоцитарной терапии (АТТ), полученных при оценке многих дезагрегантов, в итоге объединенного анализа к применению при изучавшихся состояниях рекомендована была только АСК [1]. Повторный объединенный анализ

200 исследований, включавших > 140 тыс. разных больных высокого риска, добавил к имевшимся ранее показаниям для АТТ острый ИИ, периферический атеросклероз и стабильную стенокардию. При этом АСК так и осталась основным препаратом для большинства клинических состояний, требующих применения антитромбоцитарных препаратов [2]. Главным достоинством АСК оказалась его универсальность. В исследованиях получены основания для ее использования при острых состояниях, вызванных атеротромбозом: ИМ, нестабильной стенокардии (НС), ишемическом инсульте, и для длительного применения в качестве средства вторичной профилактики: после перенесенного ИМ, ишемического инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения (НМК).

Конец ХХ века и начало XXI прошли под знаком создания многочисленных рекомендательных документов, разработанных группами экспертов и призванных облегчить деятельность практических врачей. Не избежало подобной участи и АТТ, отношение к различным элементам которого сформулировано группой экспертов Европейского Кардиологического общества в 2004г [3]. Подобного рода документы создаются на основании результатов крупных исследований, мета-анализов, объединяющих данные нескольких исследований, а иногда и менее надежных источников. Представленные итоговые таблицы вышеупомянутого документа, показывают, что основу АТТ при всех известных показаниях к подобному лечению по прежнему составляет АСК (таблицы 1 и 2), а изменения, добавленные в таблицы автором статьи, на основании результатов исследований, опубликованных после 2004г, касаются лишь препаратов, которые следует сочетать с Аспирином.

Таблица 1. Рекомендации по использованию антитромбоцитарных средств при различных клинических проявлениях коронарной болезни сердца [3]

Клиническое проявление Рекомендовано Примечания
Стабильная стенокардия Аспирин
клопидогрел как альтернатива Аспирину
ОКС без подъема ST с ЧКВ Аспирин
А + клопидогрел лучше чем один Аспирин
в/в бл. GP IIb/IIIa перипроцедурное использование
ОКС без подъема ST Без ЧКВ Аспирин
А + клопидогрел лучше чем один Аспирин 1B
в/в бл. GP IIb/IIIa тирофибан или эптифибатид
ОКС с подъемом ST С ЧКВ Аспирин
А + празугрел + 1B
в/в бл. GP IIb/IIIa абциксимаб
ОКС с подъемом ST Без ЧКВ Аспирин
А + клопидогрел лучше чем один Аспирин
После ИМ Аспирин
клопидогрел как альтернатива Аспирину
После КШ Аспирин
Плановое ЧКВ Аспирин
А + клопидогрел в случае стентирования
А + тиклопидин? в случае стентирования
в/в бл. GP IIb/IIIa 2 класс у стабильных больных

Примечание: В правой колонке – класс (цифра) и уровень (буква) доказательств; А – аспирин, КШ – коронарное шунтирование, ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство, бл.GPIIb/IIIa – блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.

Таблица 2. Рекомендации по использованию антитромбоцитарных средств при различных состояниях, отличных от коронарной болезни сердца [3]

Клиническое проявление Рекомендовано Примечания
Острые НМК или ПНМК Аспирин
НМК или ПНМК в прошлом Аспирин
клопидогрел как альтернатива Аспирину
Периферический атеросклероз Аспирин
клопидогрел как альтернатива Аспирину
Первичная профилактика:
Сахарный диабет Аспирин
Артериальная гипертония Аспирин
Мерцательная аритмия Аспирин При промежуточном риске, а при высоком риск только у тех, кто не подходит для лечения варфарином
Болезни клапанов Аспирин При ревматическом поражении клапанов у тех, кто не подходит для варфарина
Оперированные клапаны Аспирин В сочетании с варфарином при механических клапанах

Примечание: В правой колонке – класс (цифра) и уровень (буква) доказательств.

Плюсы и минусы Аспирина

По своим основным характеристикам Аспирин соответствует основным требованиям, предъявляемым к антитромбоцитарному препарату, используемому для предотвращения осложнений атеросклероза. Он прост в применении, в т.ч. длительном, доступен по цене, имеет доказательства бесспорного преобладания ожидаемой пользы над возможным риском и требует минимального, в т.ч. лабораторного, контроля, однако, как и любой эффективный препарат, Аспирин не лишен недостатков. Принято считать, что Аспирин угнетает лишь один из множества (> 90) механизмов активации тромбоцита, а именно тромбоксан-зависимый. Наличие других “свободных” путей активации, по мнению сторонников “усиления” действия Аспирина или его замены на другие антитромбоцитарные препараты, служит одним из объяснений развития ишемических событий на фоне использования Аспирина.

Другим “слабым” местом Аспирина считают так называемую “резистентность” к Аспирину у 15-30% пациентов. Долгое время поводом для дискуссий были косвенные указания на способность Аспирина ослаблять положительное влияние на течение сердечной недостаточности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторов АПФ). Среди других, важных с практической точки зрения, контраргументов Аспирина – свойственные ему желудочно-кишечные побочные действия, прежде всего – увеличение риска кровотечений.

Насколько серьезны “недостатки” Аспирина?

С позиций врача, применяющего Аспирин на практике, принципиально важно следующее. Даже если считать, что Аспирин угнетает всего один путь активации тромбоцита, и это угнетение – единственный механизм действия при атеросклерозе и его осложнениях, существуют доказанные клинические последствия этого угнетения в виде снижения риска смерти, ИМ и ишемического инсульта. Все это заставляет считать циклооксигеназный путь активации тромбоцита одним из важнейших, и подавлять его наиболее изученным средством – Аспирином. Тем не менее, лабораторные эффекты Аспирина, в основном его влияние на агрегацию тромбоцитов (АТр), включают снижение не только АТр, вызванной арахидоновой кислотой, но и уменьшение степени АТр при использовании таких индукторов как коллаген, аденозиндифосфат, малые концентрации тромбина и адреналин. Наиболее простым объяснением участия Аспирина в подавлении АТр, вызванной основными индукторами, является вовлечение циклооксигеназного механизма в различные пути активации тромбоцита (рисунок 1). Не следует забывать о том, что существует достаточно фактов для того, что бы связывать положительный клинический эффект Аспирина не только с его влиянием на активацию тромбоцита, но и с его противовоспалительными свойствами, способностью уменьшать реперфузионное повреждение и влиять на показатели свертываемости крови.

Рис. 1 Механизмы активации тромбоцитов и место действия основных антитромбоцитарных средств.

Активация тромбоцита (по Peterson & Mark с изменениями)

В вышеупомянутом втором мета-анализе [2] было выполнено сравнение частоты неблагоприятных исходов (сумма смертей, ИМ и инсультов) при использовании наиболее изученных антитромбоцитарных препаратов: клопидогрела, тиклопидина, дипиридамола, трифлузала, ридогрела, индобуфена и сульфинпиразона, Аспирина. Оказалось, что единственным средством, способным хотя бы формально рассматриваться в качестве более эффективной альтернативы Аспирину с позиций доказательной медицины можно считать только клопидогрел.

Не следует забывать, что эффективное усиление АТТ (в дополнение к Аспирину) практически невозможно без увеличения риска геморрагических осложнений. В подобных попытках усилить действие Аспирина с помощью новых антитромбоцитарных препаратов основной задачей исследователей становится поиск доз и способов применения этих средств, обеспечивающих приемлемое соотношение эффективность/безопасность. В качестве примеров сравнительно удачного с этой позиции сочетания Аспирин с другим дезагрегантом можно привести использование клопидогрела при острых коронарных синдромах (ОКС) и мерцательной аритмии, парентеральное применение блокаторов тромбоцитарных гликопротеинов IIb/IIIa для профилактики осложнений внутрикоронарных вмешательств и использование высокой дозы дипиридамола в пролонгированной форме при ишемическом инсульте. В примерах с клопидогрелом и блокаторами гликопротеиновых рецепторов увеличение риска геморагических осложнений, включая серьезные кровотечения, при присоединении к Аспирину клопидогрела или БГП IIb/ IIIa было статистически значимым. Оно признано “приемлемой платой” за убедительное снижение риска ишемических осложнений.

Понятие “резистентность к Аспирину” и до настоящего времени продолжает обсуждаться. Этот термин используется для описания нескольких феноменов, среди которых неспособность Аспирина предотвращать тромботические осложнения, увеличивать время кровотечения, оказывать ощутимый эффект на лабораторные показатели функции тромбоцитов. Среди потенциальных причин резистентности к Аспирину С. Patrono предлагает (в порядке значимости): неспособность больных следовать предписанному лечению (noncompliance); конкурентное взаимодействие Аспирина с нестероидными противовоспалительными средствами; наличие внетромбоцитарных источников образования тромбоксана А2 (моноциты и макрофаги). Две из трех возможных перечисленных причин, потенциально предотвратимы. Простейшие мероприятия в виде контроля за приемом препарата и выяснения подробностей сопутствующей терапии способны существенно уменьшить частоту “резистентности к Аспирину).

Касаясь возможного взаимодействии Аспирина и ингибиторов АПФ, следует отметить, что если такое взаимодействие и существует, оно не столь значительно, что бы отказываться от использования Аспирина. С практической точки зрения важно, что влияние Аспирина на синтез простациклина в эндотелии, а, значит и на возможное опосредованное простациклином действие ингибиторов АПФ, является дозозависимым. Следовательно, в случае сочетанного назначения ингибиторов АПФ и Аспирина, последний следует использовать в минимальных эффективных дозах.

Тезис противников Аспирина о неприемлемом профиле безопасности и переносимости этого препарата также нуждается в разъяснении. Основными побочными эффектами Аспирина не без оснований считаются желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК). Потенциально опасны желудочные и кишечные кровотечения. Наглядный подход к оценке значения ЖКК, вызванных Аспирином у больных с различным риском ишемических событий, предложен С. Patrono, известным экспертом в области антитромбоцитарных препаратов, и, прежде всего Аспирина. Во главу концепции положены сведения о том, что во взрослой популяции людей, считающихся здоровыми, возникает 1 случай ЖКК на 1 тыс. чел./год. Использование Аспирина риск этого кровотечения удваивает, причем увеличивает его в одинаковой степени у здоровых лиц и больных атеросклерозом. Дальнейшее решение о целесообразности использования Аспирина с профилактической целью определяется риском ишемических осложнений. Там, где риск этих осложнений сравнительно низок – здоровые люди с факторами риска, больные артериальной гипертонией, положительный эффект Аспирина (снижение риска ишемических событий) оказывается сопоставимым с риском кровотечения. В случае более высокого риска – стабильная и нестабильная стенокардия, перенесенный в прошлом ИМ, 1-2 новых случая кровотечения у 1 тыс. больных, принимающих Аспирин, оказываются вполне приемлемой платой за предотвращение десятков новых сосудистых событий. К настоящему времени имеется достаточно информации для сомнений в приписываемой Аспирину “желудочной токсичности”. Дело в том, что значительная часть данных о побочных действиях Аспирина накоплена в тот период, когда для предотвращения осложнений атеросклероза использовались относительно высокие дозы препарата. Собранные к началу 90-х годов прошлого века данные о распространенности его дозозависимых побочных действий, позволяют утверждать, что в случае применения относительно низких доз Аспирина ≤ 325 мг/сут., увеличение риска кровотечений и побочных действий, требующих отмены препарата, оказывается приемлемым для большинства клинических состояний. Косвенное указание на возможность снижения риска кровотечений при назначении Аспирина в рамках рекомендуемых “кардиологических” доз представлено в результатах исследования CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) [4]. У больных с ОКС без подъемов сегмента ST использование Аспирина в дозе 75-100 м/сут. при сравнении с больными, принимавшими препарат в дозе 200-325 мг/сут., частота кровотечений оказалась вдвое меньшей. Эти данные, в сочетании с информацией о сходной эффективности доз Аспирина 75-150 мг/сут. и 160-325 мг/сут., полученной во втором мета-анализе АТТ, позволяют считать, что оптимальная доза Аспирина, способная обеспечить приемлемое соотношение пользы и риска, находится в пределах 75-150 мг/сут. и может считаться вполне безопасной.

Почему понадобились “улучшенные” формы Аспирина?

Так называемая “желудочная токсичность” Аспирина и необходимость длительного применения препарата в качестве антиагреганта стали основанием для фармакологических манипуляций с ним. Следствием этих манипуляций стало появление растворимых форм, форм с контролируемым высвобождением [5], покрытых кишечных (ПК), локальных (накожных) [6] и, так называемых, буферных форм. К применению с профилактической целью предложены комбинированные препараты, сочетающие в себе АСК и антациды (например, гидроокись магния). Ряд изменений (контролируемое высвобождение и накожные формы) призваны уменьшить гастротоксическое действие АСК за счет относительно избирательной блокады синтеза тромбоксана А2 тромбоцитами и минимального влияния на образование сосудистых и желудочных простаноидов. Считается, что препараты АСК, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, могут быть менее гастротоксичны из-за ослабления прямого раздражающего действия кислоты на слизистую оболочку желудка. Сходный механизм уменьшения негативного действия Аспирина на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) предложен для обоснования использования комбинации препарата с гидроокисью магния.

К настоящему времени наиболее убедительные доказательства более щадящего действия на слизистую желудка получены для ПК форм Аспирина. В небольшом эндоскопическом исследовании у бессимптомных больных, длительно принимавших АСК, эрозии на слизистой желудка были отмечены у 90% больных, получавших обычную АСК, и у 60%, принимавших препарат в виде ПК формы [7]. При эндоскопической оценке краткосрочных эффектов обычных и ПК форм Аспирина преимущество последней продемонстрировано в 5 исследованиях [8]. Результаты некоторых подобных исследований выглядят более чем убедительными (рисунок 2) [9].

Рис. 2. Частота эрозий на слизистой желудка при сравнении краткосрочного применения разных форм и доз Аспирина [9].

Очевидно, что подходы, предлагаемые с целью “гастропротекции”, не могут свести на нет негативное влияние Аспирина на слизистую желудка. Возможно поэтому, в большинстве исследований по сравнению ПК и обычной форм Аспирина не удалось обнаружить разницы по частоте ЖКК. Тем не менее, в исследовании, сравнивая ПК таблетки Аспирина (325 мг) с обычными (325 мг), зарегистрирована достоверно меньшая кровопотеря через ЖКТ [10]. “Гастропротективные” свойства ПК форм Аспирина способны в той или иной степени ослабить его ульцерогенное влияние. Объяснение этому в том, что при назначении каждой из этих форм, неизбежно возникает системное ингибирование циклооксигеназы и следующее за этим “ульцерогенное” изменение баланса простаноидов слизистой желудка. Возможно поэтому в большинстве исследований с наиболее изученной ПК формой Аспирина “желудочная токсичность” оказывалась хуже, чем у плацебо [9], а частота ЖКК была сопоставима с таковой при приеме обычных форм препарата [11]. Сомнения в целесообразности ПК форм Аспирина может усилить информация о худшей, чем у обычного Аспирина, биодоступности [12]. Однако это феномен если и существует, то способен повлиять лишь на время наступления эффекта от приема первой дозы препарата. Эту проблему легко решить разжевыванием ПК таблетки Аспирина или использованием для первого приема обычных форм препарата.

Принципиально важно, что даже при допущении о сопоставимой с обычным Аспирином безопасности, “улучшенные”, прежде всего ПК формы препарата, могут иметь преимущество за счет лучшей переносимости, которая в итоге, может повлиять на эффективность, приводя к меньшей частоте прекращения приема препарата. Косвенным доказательством этого предположения служат результаты крупного, проспективного, эпидемиологического исследования с участием 577 немецких врачей [13]. Особенностью исследования была регистрация не только “крупных” (кровотечения), но “малых” (изжога, составляющие синдрома диспепсии) желудочно-кишечных эффектов Аспирина (Аспирин ® Кардио, Байер Шеринг Фарма, Германия), которые определяют переносимость препарата и степень следования предписанному лечению. В исследование были включены 1156 кардиологических больных, изначально получавших ПК форму Аспирина ® Кардио и 1570 больных, у которых Аспирин в обычной форме был заменен на ПК Аспирин ® Кардио. В ходе наблюдения выявлено существенное снижение частоты симптомов диспепсии после замены обычного Аспирина на ПК форму. В начале исследования среди больных, принимавших обычный Аспирин, на изжогу жаловались 37,6% больных, а в дальнейшем, на фоне приема ПК формы Аспирина ® Кардио, число таких больных уменьшилось до 19,1% через 3 мес. и до 10,5% через 2 года лечения.

У какой из “улучшенных” форм Аспирина есть своя “доказательная база”?

Рассуждая об особенностях биодоступности, различных лабораторных (дезагрегантных) эффектах, желудочно-кишечной переносимости и даже безопасности различных форм Аспирина, следует помнить, что окончательным критерием целесообразности применения какой-либо из этих форм могут быть только данные о способности убедительно влиять на риск тех событий, предотвращению которых должно способствовать назначение препарата. Речь идет, прежде всего, о снижении риска развития ИМ и ишемического инсульта, а окончательной мерой пользы препарата, учитывающей и безопасность его применения, может служить статистически значимое снижение смертности. При использовании ПК форм были получены наиболее впечатляющие результаты за всю историю изучения профилактического действия АСК на сердечнососудистую систему.

Подобный эффект был убедительно продемонстрирован у больных с подозрением на ИМ в исследовании ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) [14]. Используя Аспирин в дозе 162 мг/сут. в виде ПК формы 1 , в течение всего 5 нед. у 4300 больных удалось предотвратить > 100 смертельных исходов. Для предотвращения одного смертельного исхода оказалось необходимым подвергнуть лечению Аспирином всего 40 больных. Применение препарата сопровождалось почти двукратным снижением частоты нефатальных рецидивов ИМ и ишемического инсульта (рисунок 3). По способности снижать риск смерти при ИМ применение этого средства оказалось сопоставимым с тромболитической терапией стрептокиназой, а их сочетанное использование дополнительно влияло на смертность. Более того, 5-недельное применение Аспирина не привело к статистически значимому увеличению риска крупных кровотечений (рисунок 3) и геморрагического инсульта, даже тогда, когда Аспирин применяли одновременно со стрептокиназой. Разница в смертности в пользу Аспирина в виде ПК формы (в сравнении с плацебо), сохранялась и при 10-летнем наблюдении за больными, участвовавшими в ISIS-2 (рисунок 4) [15]. Примечательно, что больные из этого исследования составили абсолютное большинство случаев, на основании изучения которых в мета-анализах Antiplatelet Trialist’ Collaboration [1] и Antithrombotic Trialists’ Collaboration [2] были получены доказательства пользы АТТ при ОИМ.
1 Исключение составил первый прием, когда таблетку Аспирина, для более быстрого наступления эффекта, следовало разжевать

Рис. 3 Кровотечения и несмертельные ишемические события в исследовании ISIS-2. Наблюдение 5 нед. [14]

Рис. 4 Выживаемость больных при сравнении АСК и плацебо у больных ИМ в исследовании ISIS-2 (наблюдение до 10 лет, препарат применялся первые 5 нед). [15]

В достаточно многочисленных и во многом успешных попытках доказать необходимость применения Аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий только один раз было зарегистрировано положительное влияние препарата на смертность [16]. В этом исследовании использовалась ПК форма Аспирина ® Кардио. 4495 человек с хотя бы одним из традиционных факторов риска ишемической болезни сердца – возраст > 65 лет, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, ожирение, преждевременное развитие ИМ у ближайших родственников, в открытую были рандомизированы к приему 100 мг Аспирина ® Кардио или в группу сравнения. За 3,5 года вмешательства среди 2226, принимавших АСК от сердечно-сосудистых причин умерли 17 человек, а среди 2269 в группе контроля от этих причин умер 31 пациент – снижение риска на 44% (p

ЛИТЕРАТУРА
1. Antiplatelet Trialist’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy: I. Prevention of death myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 308: 81-106.
2. Antiplatelet Trialist’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71 -86.
3. Patrono С, Bachmann F, Baigent C, et al. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. Eur Heart J 2004; 25: 166-81.
4. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events trial investigators. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502.
5. Clarke RJ, Mayo G, Price P, Fitzgerald GA. Suppresion of thromboxane A2 but not systemic prostacyclin by controlled-released aspirin. N Eng J Med 1991; 325: 1137-41.
6. Keimowitz RM, Pulvermacher G, Mayo G, Fitzgerald DJ. Aspirin and platelets: transdermal modification of platelet function: a dermal aspirin preparation selectively inhibits platelet function; a dermal aspirin preparation selectively inhibits platelet cyclooxygenase and preserve prostacyclin biosynthesis. Circulation 1993; 88: 556-61.
7. Jaszewsky R. Frequency of gastroduodenal lesions in asymptomatic patients on chronic aspirin or nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy. J Clin Gastroenterol 1990; 12: 10-3.
8. Walker J, Robinson J, Stewart J, et al. Does enteric-coated aspirin result in a lower incidence of gastrointestinal complications compared to normal aspirin? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2007; 6(4): 519-22.
9. Cole AT, Hudson N, Liew LC, et al. Protection of human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction? Aliment Pharmacol Ther 1999; 13(2): 187-93.
10. Savon J, Allen ML, DiMarino AJJr, et al. Gastrointestinal blood loss with low–dose (325 mg) plain and enteric–coated aspirin administration. Am J Gastrointerol 1995; 90: 581.
11. Kelly J P, Kaufman DW, Jugelon JM, et al. Risk of aspirin– associated major upper– gastrointestinal bleeding with enteric– coated or buffered product. Lancet 1996; 348: 1413.
12. Hawthorne AB, Mahida YR, Cole AT, Hawkey CJ. Aspirin-induced gastric mucosal damage; prevention by enteric-coating and relation to prostaglandin synthesis. Br J Clin Pharmacol 1991; 32: 77-83.
13. Dietz R, Rauch B. Leitlinie zur Diagnose und Behandlung der chronischen koronaren Herzerkrankung der Deutschen Gesellschaft fr Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung (DGK). Z Kardiol 2003; 92: 501-21.
14. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group: Randomised trial of intravenous strep-tokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349-60.
15. Baigent C, Collins R, Appleby P, et al. ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acute myocardial infarction in randomized comparision of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither. BMJ 1998; 316: 1337-43.
16. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95.

Особенности клинической фармакологии ацетилсалициловой кислоты как антитромботического препарата

Предупреждение! Имеются противопоказания, ознакомьтесь с инструкцией
Опубликовано в журнале:
«Кардиоваскулярная терапия и профилактика»; 2009; 8(7); стр. 1-8.

Особенности клинической фармакологии ацетилсалициловой кислоты как антитромботического препарата

В.В. Рафальский, А.В. Крикова, А.Н. Багликов
ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Росздрава. Смоленск, Россия

В настоящее время ацетилсалициловую кислоту (АСК) используют для профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Как профилактическое средство АСК имеет фармакокинетические и фармакодинамические особенности, которые зависят от вида лекарственной формы препарата. Максимальная эффективность АСК наблюдается при назначении низких доз — 75-150 мг/сут. Основной нежелательной реакцией (НР) АСК, применяемой для профилактики, является гастротоксичность. Путями профилактики последней служит: использование низких доз АСК, учет факторов риска со стороны пациента и выбор оптимальной лекарственной формы. Для лечения и профилактики НР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) оправдано применение ингибиторов протонной помпы. Прием АСК в комбинации с антацидами не снижает гастротоксичность АСК. При длительном применении кишечнорастворимых форм АСК реже отмечаются эрозивно-язвенные поражения слизистой верхних отделов ЖКТ, развитие изжоги, болевого синдрома, чем при применении обычного АСК.

Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, профилактика, сердечно-сосудистые заболевания.

Clinical pharmacology of acetylsalicylic acid as an anti-thrombotic agent

V.V. Rafalsky, A.V. Krikova, A.N. Baglikov
Smolensk state Medical Academy. Smolensk, Russia

Currently, acetylsalicylic acid (ASA) is one of the main medications in cardiovascular prevention. Preventive ASA therapy has some specific pharmacokinetic and pharmacodynamic features, also depending on the medication form. The maximal ASA effectiveness is observed for low doses of 75-150 mg/d. The main adverse effect (AE) of preventive ASA therapy is gastro-toxicity, which could be reduced by prescribing low ASA doses, being aware of other risk factors, and choosing optimal medication forms. Gastro-intestinal (GI) AE could also be prevented and treated with proton pump inhibitors, while antacids do not reduce ASA gastro-toxicity. Comparing to standard ASA forms, intestine-soluble forms are characterised by lower risk of gastric ulcers and erosions, heartburn, and pain symptoms.

Key words: Acetylsalicylic acid, prevention, cardiovascular disease.

Одним из важнейших направлений современной кардиологии является первичная и вторичная профилактика риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Широкое внедрение первичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) в развитых странах позволило значительно снизить смертность от коронарных причин за последние десятилетия [9,12]. Одним из самых эффективных подходов в профилактике ССО является применение антитромбоцитарных препаратов (АТП). Возможность использования ацетилсалициловой кислоты (АСК) как АТП впервые была сформулирована Дж. Вейном в 1971 г, а первые сообщения о клиническом подтверждении этой гипотезы были опубликованы в 70-х годах прошлого века.

В 1994г был опубликован мета-анализ, подготовленный международной группой ученых, известной как Antithrombotic Trialists’ Collaboration, оценивший результаты 145 рандомизированных, клинических исследований (РКИ). Этот анализ убедительно показал, что АСК достоверно снижает риск рецидивов ССО у лиц, перенесших в прошлом инфаркт миокарда (ИМ) и ишемический инсульт (ИИ), а также страдающих другой сердечно-сосудистой патологией (стенокардия, мерцательная аритмия, хирургические сосудистые заболевания и др.). Позднее подобный мета-анализ был выполнен повторно и объединил результаты уже 287 РКИ с участием 135 тыс. пациентов [2].

Настоящая публикация касается некоторых особенностей клинической фармакологии АСК (Аспирин), используемой в качестве АТП. Это связано с фармакокинетикой, фармакодинамикой препарата и свойствами, обусловленными длительным применением АСК. Продолжительный прием АСК предопределяет более высокий риск развития нежелательных реакций (НР). Необходимо отметить, что при длительном приеме АСК резко возрастает значение приверженности пациентов лечению, в связи с необходимостью принимать препарат в течение многих лет, а часто пожизненно. Профилактический прием АСК имеет свою психологическую специфику, когда для пациента прием препарата не связан с сиюминутным улучшением состояния здоровья или повышением качества жизни (КЖ), особенно при первичной профилактике. Таким образом, усилия, направленные на снижение риска НР, повышение переносимости и комплаентности к АСК, являются ключевыми для реализации профилактического действия препарата.

Особенности фармакодинамики АСК как АТП

Действие АСК — представителя класса нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), реализуется благодаря неселективному ингибированию циклооксигеназы (ЦОГ). Реализация анти-тромбоцитарного эффекта АСК имеет несколько уникальных особенностей. Прежде всего, существенное значение приобретает тот факт, что ЦОГ1 в тромбоцитах ингибируется необратимо, т. к. безъядерные тромбоциты не обладают способностью ресинтезировать этот фермент de novo. Это означает, что после контакта ЦОГ1 тромбоцитов с АСК, продукция тромбоксана А2 (ТхА2) становится невозможной в течение всего времени их циркуляции, которое в целом составляет

10 сут. Клетки эндотелия кровеносных сосудов, содержащие в отличие от тромбоцитов ядра, способны ресинтезировать ЦОГ, инактивированную АСК. Поэтому действие АСК на эндотелиальные клетки менее продолжительно, чем соответствующее действие на тромбоциты.

При назначении АСК в качестве АТП, реализуется дозозависимая селективность АСК в отношении ЦОГ тромбоцитов. При использовании низких доз (в среднем 300 мг/сут. Это, в свою очередь, влечет за собой снижение синтеза простагландина I2, который обладает способностью подавлять АТр. В связи с чем, нецелесообразно использовать АСК в профилактических целях в дозе > 300 мг/сут., т. к. это сопровождается снижением антитромбоцитарного эффекта.

Клиническим подтверждением нелинейной фармакодинамики АСК стали результаты мета-анализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration, в котором отдельно анализировали эффективность АСК в разных дозах. Показано, что назначение низких доз АСК (75-150 мг/сут.) для длительной терапии сопровождается высоким эффектом, одновременно снижение или повышение дозы препарата приводит к уменьшению эффекта [2] (таблица 1).

Влияние дозы АСК на риск ССО

Время достижения пиковой концентрации (Tmax) АСК после приема препарата в дозе 80 мг составляет 0,5 ч, пиковая концентрация (Cmax) — 0,87-0,99 мкг/мл, T½ — 0,3-0,4 ч. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) АСК — 0,73-0,98 мкг • час/мл, что в 10-15 раз меньше, чем аналогичный параметр у СК [8].

Существуют некоторые отличия в фармакокинетике различных лекарственных форм АСК, в частности между обычной и кишечнорастворимой (КР) формами АСК (КРА). Отличия заключаются, прежде всего, в увеличении Tmax (3,25 ч) и Т½ (0,65 ч) для КРА. Напротив, Cmax КР формы АСК ниже, чем при применении обычного АСК (0,17 мкг/мл) [7,28]. В связи с такими особенностями фармакокинетики, КР форму АСК рационально использовать только для профилактики ССО [29].

В целом фармакокинетика АСК достаточно вариабельна — отличия в величине фармакокинетических показателей при приеме дозы АСК 80 мг у здоровых добровольцев для отдельных параметров могут достигать 36% [8,27].

В настоящее время не существует единого мнения о терапевтической антиагрегационной концентрации АСК в крови. Ингибирование ЦОГ под действием АСК носит необратимый характер, поэтому для проявления антиагрегационного эффекта АСК существенны как ее концентрация в плазме крови, так и профиль концентрации [1]. Вероятно, величина Cmax АСК не является основным фактором, предопределяющим антиромботический эффект. Есть данные, позволяющие предполагать, что с величиной антитромботического эффекта наиболее тесно коррелирует величина AUC. Причем, при снижении AUC ниже определенного уровня, антиагрегационный эффект АСК снижается резко, ступенчато. Для дозы АСК 80 мг/сут. пороговым уровнем AUC является 0,8 мкг • час/мл [8].

Принимая во внимание, что антитромботическим действием обладает АСК, а не его метаболиты, и тот факт, что большая часть АСК гидролизуется до поступления в системный кровоток, предполагают, что ацетилирование ЦОГ1 тромбоцитов при приеме АСК происходит преимущественно в системе портальной вены, т. е. АСК подвергается пресистемному метаболизму [30]. В исследованиях на животных показано, что AUC для концентрации АСК в системе портальной вены в 2 раза выше, чем для системного кровотока [10].

Это, вероятно, лежит в основе одного из интересных феноменов, связанных с приемом КР форм АСК. Спустя час после приема КРА происходит выраженное подавление синтеза ТхА2, в то время как АСК не определялась в системном кровотоке. Определяемые уровни АСК обнаруживают, как правило, через 1 ч или позднее. Существует предположение, что в связи с более низкой скоростью всасывания КРА, в течение первого часа весь всосавшийся в кишечнике АСК подвергается пресистемному гидолизу, не достигая системного кровотока. Однако, несмотря на отсутствие АСК в системном кровотоке, антитромботический эффект развивается, т. к. всосавшийся АСК оказывает ингибирующее действие на ЦОГ1 тромбоцитов в системе портальной вены. Спустя час после приема КРА скорость всасывания АСК из кишечника превышает скорость пресистемного гидролиза, и АСК определяется в системном кровотоке [5,27,30].

Отличительные черты безопасности АСК при длительном применении

Несмотря на антитромботическое действие, АСК очень редко приводит к развитию генерализованных кровотечений, за исключением пациентов с нарушениями гемостаза, например гемофилией [29]. Наиболее частой НР, связанной с приемом АСК, является гастро-токсичность — НПВС-гастропатия. Жалобы со стороны ЖКТ (изжога, тошнота, рвота, боли в эпигатрии и др.) при длительном приеме АСК могут наблюдаться у 25% больных и в 5-10% случаев могут стать причиной отмены препарата [26]. Более опасной формой НПВС-гастропатии при приме АСК является желудочно-кишечное кровотечение, при приеме низких доз АСК частота подобных НР составляет 2-3% [32].

В настоящее время описано несколько механизмов развития НПВС-гастропатии, причем, традиционно, ключевое место отводится системному действию НПВС, проявляющемуся в ингибировании ЦОГ1 слизистой желудка с последующей блокадой эндогенного биосинтеза простагландинов Е2 и простациклинов I2, — основных защитных резервов слизистой желудка [23,31]. Однако в последние годы накоплена информация о большом значении местного действия АСК на слизистую оболочку желудка. Предполагают, что АСК непосредственно или через провоспалительные цитокины могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток [36].

В настоящее время разработано несколько подходов, позволяющих снизить риск развития НПВС-гастропатии при приеме АСК: использование минимальной эффективной дозы, выявление факторов риска (ФР) гастропатии, назанчение ингибиторов протонной помпы (ИПП) и особых лекарственных форм.

Важной чертой гастротоксичности АСК является ее дозозависимость, во всяком случае, в диапазоне 30-1300 мг/сут. [18,32]. В связи с чем, наиболее эффективным способом ее профилактики, служит применение минимальной эффективной дозы АСК. Как было показано выше, для целей профилактики ССО эта доза составляет 75-150 мг/сут. АСК [33].

Определение ФР развития НПВС-гастропатии является одним из самых простых и, одновременно, эффективных профилактических мер ее возникновения при длительном приеме АСК. К ФР развития НПВС-гастропатии традиционно относят язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, возраст > 60 лет, инфицирование Helicobacter pylori, лиц, принимающих препараты, усиливающие гастротоксичность Аспирина: глюкокортикоиды (ГК), антикоагулянты, НПВС [4,14]. Возможно, ФР НПВС-гастропатии, актуальные при назначении высоких доз АСК, не применимы для Аспирина, назначаемого в низких дозах. Во всяком случае, существуют работы, в которых не подтверждается значение таких ФР как инфицирование Helicobacter pylori и пожилой возраст пациентов [19].

В качестве фармакологической коррекции неблагоприятного воздействия АСК на слизистую желудка рассматривались несколько групп препаратов: гастроцитопротекторы (Мизопростол и др. синтетические аналоги простагландина Е), антисекреторные препараты (ИПП, антагонисты Н2 гистаминовых рецепторов, антациды). Однако в настоящее время единственной группой, рекомендуемой для профилактики и терапии НПВС-гастропатии, являются ИПП. Назначение в течение 26 нед Эзомепразола в дозе 20 мг/сут. совместно с АСК снижает риск развития язв желудка и 12-перстной кишки с 5,4% до 1,6% [37].

Лекарственные формы АСК для профилактического применения

Как указывалось выше, необходимость длительного приема АСК для профилактики ССО, предъявляет особые требования к безопасности и переносимости препарата. Одним из возможных путей, направленных на достижение этой цели, рассматривают разработку особых лекарственных форм АСК. Фармацевтическая промышленность предлагает 3 варианта модификации лекарственных форм АСК для профилактического применения: обычные таблетки, содержащие низкие дозы АСК, КР таблетки АСК (Аспирин-Кардио, Байер Шеринг Фарма, Германия) и комбинированные препараты АСК с антацидами, так называемые, буферизованные формы (БФ) АСК (Кардиомагнил, Никомед, Дания).

Идея использовать антациды для снижения кислотности желудочного содержимого возникла достаточно давно — в начале 60-х годов прошлого века, прежде всего для повышения переносимости АСК как противовоспалительного средства, когда предполагалось назначение АСК в достаточно больших дозах (> 1,5 г/сут.) и в течение длительного периода времени. В подобных препаратах содержалось достаточно большое количество веществ, снижающих кислотность желудочного содержимого: 150-220 мг гидроокиси алюминия или магния, карбоната кальция или окиси магния [3]. Такое количество веществ, снижающих кислотность, сопоставимо с их содержанием в современных антацидах, например, в препарате алгелдрат+магния гидроксид содержание гидроксида магния составляет 400-600 мг [3]. Тем не менее, целесообразность использования антацидов совместно с высокими дозами АСК, до сих пор вызывает сомнения.

Следует обратить внимание на то, что механический перенос концепции защиты слизистой желудка с помощью антацидов для повышения безопасности низкодозовой АСК оказался несостоятельным. Очевидно, это связано с тем, что снижение дозы антацидов параллельно с дозой АСК (содержание гидроокиси магния 15-30 мг) приводит к клинически незначимому изменению желудочной кислотности.

При клиническом изучении, формы АСК, содержащие антациды, не продемонстрировали никаких преимуществ перед обычными формами АСК. Более того, в ряде исследований показано, что частота развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ при применении подобных форм повышается [22].

КР форма Аспирина (КРА) покрыта оболочкой, в состав которой входят целлюлоза, силикон и другие компоненты, позволяющие препарату растворяться в щелочной среде 12-перстной кишки, минуя желудок. Таким образом, устраняется местный повреждающий эффект АСК на слизистую желудка [22].

Сравнение безопасности разных форм АСК в одном из мета-анализов показало, что относительный риск (ОР) развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при приеме обычного АСК, КРА и АСК с антацидами составил 2,6 [95% ДИ (доверительный интервал) — 2,3-2,9], 2,4 [95% ДИ — 1,9-2,9] и 5,3 [95% ДИ — 3,0-9,2], соответственно [17]. Косвенным подтверждением нерациональности назначения комбинации «низкодозовый АСК + антацид», является тот факт, что ни один подобный препарат не прошел регистрацию в FDA (Food and Drug Administration USA).

В литературе много публикаций, посвященных изучению безопасности КРА, которые целесообразно разделить на исследования с использованием эндоскопической и клинической оценке. Характерно, что при эндоскопической оценке, определяется достоверно более низкая частота развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ при применении КРА по сравнению с обычной АСК [13,15,20]. Например, в рандомизированном, двойном слепом, 12-недельном исследовании пациенты получали плацебо (n=321) или 81 мг/сут. КРА (n=387). Частота развития язв ЖКТ к концу наблюдения не отличалась в группе плацебо и КРА — 6% и 7%, соответственно [25].

В исследованиях с клинической оценкой исходов терапии подобные изменения, как правило, не были статистически достоверными [34,35]. В трех опубликованных мета-анализах в настоящее время также были выявлены разнонаправленные данные (таблица 3).

Систематические обзоры и мета-анализы исследований, сравнивающих безопасность разных лекарственных форм АСК для профилактического применения [17]

Мета-анализ Основные результаты
Rodriguez LG, 2001 ОР развития реакций со стороны верхних отделов ЖКТ при приеме обычной АСК, КРА и АСК с антацидами составляет 2,6, 2,4 и 5,3, соответственно
Banoob D, 2002 Использование КР Аспирина сопровождается меньшим повреждением слизистой по сравнению с обычным или буферным Аспирином
Walker J, 2007 Не найдено клинических преимуществ по снижению частоты кровотечений или язвообразования прииспользовании КР Аспирина, в то же время достоверно показано преимущество КР Аспирина в эндоскопических исследованиях

Вероятно, такие различия в результатах, полученных в исследованиях разных типов, объяснятся тем, что в подавляющем большинстве клинические исследования планируются для выявления эффективности, а не безопасности и переносимости. В связи с этим, недостаточно активно используются инструменты для определения НР и оценки КЖ. При проведении клинических исследований, пациенты не всегда сообщают о развитии НР, а врачи-исследователи не всегда регистрируют нетяжелые НР. Также можно предположить, что в ходе клинических исследований без эндоскопической оценки, не учитываются эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, не сопровождающиеся клинической симптоматикой, или такая клиническая картина носит невыраженный характер.

В связи с этим, особенный интерес представляют исследования, спланированные для изучения безопасности и переносимости различных лекарственных форм АСК. В многоцентровом, проспективном, эпидемиологическом исследовании с участием 577 врачей из разных регионов Германии, была изучена безопасность КРА [16,24]. В исследование были включены 1156 пациентов, изначально получавших КРА для профилактики ССО, и 1570 пациентов, которые изначально получали обычный АСК, а затем были переведены на прием КРА. Пациенты наблюдались в клинике через 3 мес, 1 и 2 года после назначения КРА. Отличительной особенностью данного исследования было то, что фиксировались не только «большие» (кровотечения из ЖКТ), но «малые» (изжога, диспепсия) НР, которые определяют переносимость препарата и существенно влияют на КЖ пациентов.

В ходе исследования было установлено снижение частоты развития НР после замены обычного АСК на КРА. К началу исследования 37,6% пациентов жаловались на изжогу. Во время исследования доля пациентов, жаловавшихся на изжогу, достоверно снизилась с 37,5% до 19,1% после 3-месячного приема КРА и до 10,5% после 2 лет терапии. Также уменьшилась степень тяжести изжоги. Если в начале исследования 3,3% пациентов имели тяжелую и 13,7% средне-тяжелую форму изжоги, то к концу исследования такие формы отсутствовали.

При приеме КРА было констатировано достоверное снижение распространенности чувства переполнения / наличия болей в желудке с 42%/42,1% до 23,5%/18,7% через 3 мес. терапии, и до 17,9%/18,7% после 2 лет лечения.

Таким образом, был выявлен факт, очень важный при длительном использовании АСК — более хорошая переносимость КРА по сравнению с обычной формой АСК. Вопросы переносимости, изменения КЖ пациентов являются критическими для соблюдения приверженности длительному приему препарата и, в итоге, для достижения целей антитромбоцитарной терапии.

Литература
1 Румянцева Д.О., Кокурина Е.В., Байбуртский Ф.С. Клиническая фармакокинетика и метаболизм ацетилсалициловой кислоты. Современное состояние проблемы. Экспер клин фармакол 1998; 61: 76-80.
2 Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
3 Drug facts and compariton, 2007 Edition. St. Louis Missouri, USA, Wolter Kluwer Health, 2007.
4 Aalykke C, Lauritsen JM, Hallas J, et al. Helicobacter pylori and risk of ulcer bleeding among users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a case-control study. Gastroenterology 1999; 116:1305-9.
5 Ali M, McDonald JW, Thiessen JJ, Coates PE. Plasma acetylsalicylate and salicylate and platelet cyclooxygenase activity following plain and enteric-coated aspirin. Stroke 1980; 11: 9-13.
6 Angiolillo DJ, Kastrati A, Simon DI. Clinical guide to the use of antithrombotic drugs in coronary artery disease. London, Informa Healthcare, 2008.
7 Bae SK, Seo KA, Jung EJ, et al. Determination of acetylsalicylic acid and its major metabolite, salicylic acid, in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry: application to pharmacokinetic study of Astrix in Korean healthy volunteers. Biomed Chromatogr 2008; 22: 590-5.
8 Benedek I, Joshi A, Pieniaszek H, et al. Variability in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of low dose aspirin in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol 1995; 35: 1181-6.
9 Bjorck L, Rosengren A, Bennett K, et al. Modelling the decreasing coronary heart disease mortality in Sweden between 1986 and 2002. Eur Heart J 2009; 30: 1046-56.
10 Bochner F, Siebert DM, Rodgers SE, et al. Measurement of aspirin concentrations in portal and systemic blood in pigs: effect on platelet aggregation, thromboxane and prostacyclin production. Thromb Haemost 1989; 61: 211-6.
11 Campbell CL, Smyth S, Montalescot G, Steinhubl SR. Aspirin Dose for the Prevention of Cardiovascular Disease: A Systematic Review. JAMA 2007; 297: 2018-24.
12 Capewell S, O’Flaherty M, Ford ES, Critchley JA. Potential reductions in United States coronary heart disease mortality by treating more patients. Am J Cardiol 2009; 103: 1703-9.
13 Cole H, Liew, Murray, Hawkey, Heptinstall. Protection of human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction? Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1999; 13: 187-93.
14 Cullen DJ, Hawkey GM, Greenwood DC, et al. Peptic ulcer bleeding in the elderly: relative roles of Helicobacter pylori and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 1997; 41: 459-62.
15 Dammann B, Wolf. Enteric coating of aspirin significantly decreases gastroduodenal mucosal lesions. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1999; 13: 1109-14.
16 Dietz R, Rauch B. Leitlinie zur Diagnose und Behandlung der chronischen koronaren Herzerkrankung der Deutschen Gesellschaft fr Kardiologie — Herz- und Kreislaufforschung (DGK). Z Kardiol 2003; 92: 501-21.
17 Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S, de Abajo FJ. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies. Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 563-71.
18 Gurbel PA, Bliden KP, DiChiara J, et al. Evaluation of dose-related effects of aspirin on platelet function: results from the Aspirin-Induced Platelet Effect (ASPECT) study. Circulation 2007; 115: 3156-64.
19 Hart J, Hawkey CJ, Lanas A, et al. Predictors of gastroduodenal erosions in patients taking low-dose aspirin. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30:815-22.
20 Hawthorne AB, Mahida YR, Cole AT, Hawkey CJ. Aspirin-induced gastric mucosal damage: prevention by enteric-coating and relation to prostaglandin synthesis. Br J Clin Pharmacol 1991; 32: 77-83.
21 Higgs GA, Salmon JA, Henderson B, Vane JR. Pharmacokinetics of aspirin and salicylate in relation to inhibition of arachidonate cyclooxygenase and antiinflammatory activity. Proc Nat Acad Scien USA 1987; 84: 1417-20.
22 Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, et al. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996; 348: 1413-6.
23 Konturek SJ. Mechanisms of gastroprotection. Scand J Gastroenterol Suppl 1990; 174: 15-28.
24 Kubler W, Darius H. Primare Prevention der koronaren Herzkrankheit mit Aspirin. Z Kardiol 2005; 93: 66-73.
25 Laine L. Review article: gastrointestinal bleeding with low-dose aspirin — what’s the risk? Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 897-908.
26 Lanas A. Cyclo-oxygenase-1/cyclo-oxygenase-2 non selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: epidemiology of gastrointestinal events. Dig Liver Dis 2001; 33 Suppl 2: S29-34.
27 Levy G. Clinical pharmacokinetics of salicylates: a reassessment. Br J Clin Pharmacol 1980; 10 Suppl 2: 285S-90.
28 Montgomery PR, Sitar DS. Acetylsalicylic acid metabolites in blood and urine after plain and enteric-coated tablets. Biopharm Drug Dispos 1986; 7: 21-5.
29 Patrono C, Baigent C, Hirsh J, Roth G. Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 199S-233.
30 Pedersen AK, FitzGerald GA. Dose-related kinetics of aspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase. N Engl J Med 1984; 311: 1206-11.
31 Rainsford KD, Willis C. Relationship of gastric mucosal damage induced in pigs by antiinflammatory drugs to their effects on prostaglandin production. Dig Dis Sci 1982; 27: 624-35.
32 Roderick PJ, Wilkes HC, Meade TW. The gastrointestinal toxicity of aspirin: an overview of randomised controlled trials. Br J Clin Pharmacol 1993; 35: 219-26.
33 Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, et al. Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192,036 patients enrolled in 31 randomized controlled trials. Am J Cardiol 2005; 95: 1218-22.
34 Sullivan JL. Gastric safety and enteric-coated aspirin. Lancet 1997; 349: 431-2.
35 Takada M, Fukumoto K, Shibakawa M. Concomitant use of buffered and enteric-coated low-dose aspirin products and antisecretory drugs. J Clin Pharm Ther 2004; 29: 183-7.
36 Tarnawski A, Stachura J, Gergely H, Hollander D. Gastric microvascular endothelium: a major target for aspirin-induced injury and arachidonic acid protection. An ultrastructural analysis in the rat. Eur J Clin Invest 1990; 20: 432-40.
37 Yeomans N, Lanas A, Labenz J, et al. Efficacy of esomeprazole (20 mg once daily) for reducing the risk of gastroduodenal ulcers associated with continuous use of low-dose aspirin. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2465-73.

Эффективность Ацетилсалициловой кислоты как анальгетика

Ацетилсалициловая кислота есть в любой домашней аптечке и на полках холодильников. В народе ее знают под словом Аспирин. Такое лекарственное средство способствует избавлению от болей разной природы, снижению температуры и т.д. Однако препарат этот крайне спорный, а для некоторых категорий людей и вовсе опасен.

Описание лекарства

Ацетилсалициловая кислота внешне выглядит как белый порошок с кристаллами. Она относится к анальгетическим препаратам, а также заслуженно считается хорошим жаропонижающим средством. Практическая медицина позиционирует это средство как нестероидное противовоспалительное. Также его применяют как препарат, предотвращающий склеивание кровяных телец. Порошок хорошо растворим в воде.

В различных вариантах на прилавках аптеках средство может содержаться в дозировке 100, 250, 500 мг. Кроме того, могут быть дополнительные компоненты, которые не влияют на терапевтические свойства, но при этом помогают сделать лекарственное средство таким, каким его знают многие. Стоимость такого средства достаточно адекватная – каждый блистер обходится до 50 рублей. В числе популярных препаратов, в которые входит ацетилсалициловая кислота:

  • Цитрамон;
  • Аспирин кардио;
  • Кардиомагнил;
  • Упсарин упса.

Действие препарата

Ацетилсалициловая кислота в организме человека начинает работать против простагландинов – это те вещества, которые являются причиной воспалений и болезненности, а также повышения цифр на градуснике. В этом процессе начинают расширяться сосуды, что становится причиной повышенного потоотделения. Это и является основой для создания жаропонижающего эффекта средства. Применение препаратов на основе ацетилсалициловой кислоты снижает чувствительность нервных клеток, за счет чего достигается желаемый эффект обезболивания. Выводится действующее вещество из организма при помощи почек.

Ацетилсалициловая кислота имеет целый ряд положительных моментов. Ее преимущества в том, что:

  1. Она обеспечивает устойчивый эффект, причем с длительным сроком – она может продолжать действовать даже через 48 часов после приема;
  2. Она справляется с болями даже средней интенсивности;
  3. Она снижает температуру тела;
  4. Она разжижает кровь и работает с тромбоцитами – за счет этого снижается нагрузка на сердце и происходит защита его от инфаркта: принимаемая на регулярной основе ацетилсалициловая кислота позволяет тормозить образование сгустков крови, которые потенциально могут закрыть просвет артерии, а это в 2 раза снижает риск развития сердечной недостаточности.

Форма выпуска такого средства – таблетки. В некоторых случаях, в зависимости от препарата, это могут быть шипучие таблетки, например, Упсарин Упса.

Показания

Таблетки ацетилсалициловой кислоты назначают преимущественно взрослым. Она позволяет корректировать следующие состояния:

  • Различные воспаления, как например, ревматоидный артрит, пневмония, плеврит и т.д.;
  • Боли разного характера и различной природы – головные боли, болезненность в зубах, мышцах и т.д.;
  • Патологии позвоночника, которые дополняются болями – люмбаго, остеохондроз;
  • Увеличение температуры тела, вызванная инфекцией;
  • Профилактика сердечных патологий;
  • Разжижение крови;
  • Стенокардия;
  • Пороки сердечной мышцы;
  • Наследственный фактор к образованию тромбофлебитов и тромбоэмболий;
  • Инфаркт.

Противопоказания и побочные эффекты

Говоря о том, от чего помогает ацетилсалициловая кислота, нельзя не упомянуть о противопоказаниях к ее использованию. Так, в списке ситуаций, когда применение Аспирина опасно:

  • Васкулит и диатез;
  • Гастрит с эрозиями и коррозиями;
  • Язва желудка и ДПК;
  • Несвертываемость крови;
  • Нехватка витамина К;
  • Аневризма аорты;
  • Нарушения и сбои в работе печени и почек;
  • Гемофилия;
  • Хронически высокое артериальное давление;
  • Индивидуальная непереносимость основного действующего вещества средства;
  • Детский возраст.

Побочные проявления могут проявляться достаточно широко.

Итак, побочные действия могут проявляться:

  1. Со стороны системы пищеварения тошнотой, рвотой, болями, расстройством стула, анорексией, кровотечениями из ЖКТ;
  2. Со стороны нервной системы головокружениями, болями в голове, шумом в ушах, нарушениями зрения (впрочем, они обратимы);
  3. Со стороны системы кроветворения анемиями, тромбоцитопениями;
  4. Со стороны системы, ответственной за свертываемость крови удлинением времени кровотечения;
  5. Со стороны мочевыделительной системы проблемами с почками, нефротическим синдромом;
  6. Аллергическими реакциями сыпью на коже, отеком Квинке, спазмами бронхов.

Использование при беременности и лактации

Аспирин противопоказан к употреблению беременными женщинами. Под полным запретом он находится в I и III триместре. Связано это с тем, что у него высокий тератогенный эффект в отношении плода.

Так, прием его в первой триаде беременности может стать причиной формирования у крохи расщелины верхнего неба, а в третьей части беременности он становится причиной торможения родовой деятельности. Кроме того, такое лекарственное средство приводит к раннему закрытию артериального протока у плода, увеличению тканей сосудов в легких.

Во II он допустим, но только при условии однократного приема и то исключительно по строгим показаниям.

Что касается использования такого препарата при лактации, то тут тоже лучше не экспериментировать. Ведь ацетилсалициловая кислота попадает в грудное молоко, за счет чего растет риск возникновения кровотечений у малыша. Ведь препарат влияет на функции тромбоцитов.

Опасность для детей

Ацетилсалициловая кислота является достаточно опасным средством для детей. Зачастую его не разрешают назначать им до достижениями детьми подросткового возраста – 15 лет. Но многие врачи уверяют, что и в этот период рано делать такие назначения. Ведь ацетилсалициловая кислота приводит у детей к развитию синдрома Рея.

Данное патологическое состояние проявляется в следующих симптомах:

  • Рвоте, повторяющейся многократно;
  • Сонливости и проблемами в сознании;
  • Беспокойстве и плаксивости;
  • Диареей и учащенным дыханием – зачастую это сопровождает младенцев.

В процессе прогрессирования начинают проявляться такие симптомы, как:

  • Сильная слабость в мышцах;
  • Судорожный синдром;
  • Потери сознания;
  • Проблемы с органами чувств.

При этом у ребенка не будет наблюдаться повышенной температуры тела.

Инструкция по применению

Ацетилсалициловую кислоту следует использовать только после еды. Это позволит защитить пищеварительную систему. Таблетки надо запивать водой и молоком. Стандартной дозировкой для приема называют 1, максимум 2 таблетки 2-4 раза в сутки. При этом стоит понимать, что дозировка за прием не должна превышать 1000 мг.

В день допускается использовать не больше 6 таблеток.

Схема использования при разных болезнях и с целью профилактики выглядит следующим образом:

  1. Для разжижения крови в качестве профилактики сердечных проблем Аспирин принимают по 250 мг каждый день курсом на 2-3 месяца. Если случай экстренный, можно увеличивать дозу до 750 мг.
  2. При головной боли можно использовать препарат в дозировке 250-500 мг, но если патологические симптомы не проходят, можно повторить.
  3. При вирусных инфекциях, температуре и болях в зубах применяют по 500-1000 мг ацетилсалициловой кислоты через 4 часа. При этом следует выдерживать норму в 6 таблеток в день.
  4. При использовании при менструации надо придерживаться дозировки 250-500 мг, повторяя при необходимости использование через 8 часов.

Особые указания

Используя ацетилсалициловую кислоту, надо быть готовым к ряду нюансов. Так, например, очень осторожно надо использовать средство при наличии болезней печени или почек, астме, эрозиях и язвах в ЖКТ.

Также стоит учитывать, что Аспирин, даже употребленный в небольших дозах, ответственен за вывод мочевой кислоты из организма, что является причиной обострения подагры.

Если предстоит операция, надо перестать принимать Аспирин за неделю до нее – это необходимо как профилактическая мера кровотечения. Ведь Аспирин разжижает кровь, и может привести к тому, что кровь не будет нормально сворачиваться в ходе вмешательства. В любом случае при длительном использовании Аспирина, например, с целью профилактики сердечной недостаточности следует периодически сдавать кал на скрытую кровь.

Нельзя использовать ацетилсалициловую кислоту дольше 7 дней – это если речь идет о терапии вирусных патологий, болей и повышения температуры.

Чтобы не усугублять состояние и не навредить себе, следует на период использования ацетилсалициловой кислоты отказаться от алкоголя. В противном случае может возникнуть риск для печени.

Применение в косметологии

Ацетилсалициловую кислоту нередко применяют и с косметическими целями. Она в домашних рецептах средств предназначается для восстановления кожи лица, волос и устранения перхоти. В качестве средства избавления от прыщей ацетилсалициловая кислота используется как химический пилинг. Для приготовления косметического препарата достаточно раздавить 3 таблетки Аспирина, добавить к ним 5 мл жидкого меда и столько же свежего сока алоэ. Кожу лица следует распарить, а затем на нее тонким слоем нанести заготовку. Оставить ее следует до полного высыхания. Перед тем как смывать, сначала надо слегка смочить пальцы и чуть-чуть помассировать кожу. Смывать средство надо теплой водой. Для достижения ощутимого эффекта процедуру следует повторять пару раз в неделю.

C помощью Аспирина можно снизить и жирность волос, а также устранить перхоть. Для этого достаточно 1 таблетку добавить в шампунь. Для достижения эффекта надо использовать такой вариант раз в неделю.

Ацетилсалициловая кислота и похмелье

Алкоголь влияет на весь организм – он приводит к интоксикации тела и появлению различных неприятных симптомов. У человека в состоянии похмелья начинают появляться мышечные боли6 боли в голове, общая слабость, отечность и т.д. Кровь становится более вязкой, начинается закупорка артерий, что еще больше усугубляет ситуацию с образованием тромбов и прочих сгустков крови. Спасти ситуацию может Аспирин.

Также он способствует снятию боли, воспалений. Средство отвечает за расширение сосудов, которые сузились из-за крепких напитков. Также на фоне похмелья лекарственный препарат помогает снизить давление, выводит из организма лишнюю жидкость. Для коррекции ситуации после бурного застолья следует использовать 2 таблетки через 6 часов после употребления алкоголя, можно и чуть позже.

Это необходимо, чтобы они не попали в организм одновременно.

Наиболее приемлемый вариант терапии при похмельном синдроме – использование шипучих таблеток. Они начинают действовать достаточно быстро, и человек чувствует себя гораздо лучше уже через час-полтора после приема средства.

Взаимодействие с другими средствами

Не стоит принимать ацетилсалициловую кислоту вместе с другими нестероидными препаратами, ведь на этом фоне велик риск передозировки. В особо тяжелых случаях могут развиваться печеночная и почечная кома. Если использовать ацетилсалициловую кислоту вместе с антацидами, то ухудшается терапевтический эффект ацетилсалициловой кислоты.

Таблетки Аспирина не советуют использовать вместе с антикоагулянтами, т.к. возрастает риск внутренних кровотечений. Такие состояния опасны своей незаметностью – нередко их распознают слишком поздно.

Хранение

Стоимость упаковки ацетилсалициловой кислоты довольно демократичная – упаковка на 10 таблеток будет стоить меньше 50 рублей. Отпускается Аспирин свободно – на него не требуется рецептов. Срок годности 4 года с даты изготовления. Как только он заканчивается, таблетки следует тут же выбросить. Таблетки следует хранить в темном месте и там, где до них не доберутся маленькие дети.

Аналоги

Существует целый список аналогов Аспирину. В него входят:

  • Ацекардол;
  • КардиАСК;
  • Колфарит;
  • Микристин;
  • Таспир;
  • Тромбопол и другие.

C самостоятельной заменой ацетилсалициловой кислоты на другие препараты стоит быть поосторожнее. Велик риск не выполнить дозировку и не добиться необходимого эффекта.

Отзывы

Отзывы о таком средстве большей частью положительные. Ведь многие привыкли лечиться отечественными лекарственными средствами и продолжают использовать их по старой памяти. Тем более, что Аспирин не подводит.

Пользователь одного из сайтов Neo отмечает, что данный препарат отлично помогает при простуде и является многофункциональным. В числе недостатков отмечает, что если простуда серьезная, одной ацетилсалициловой кислотой не обойтись.

Еще один пользователь ek9345 отмечает, что плюс такого средства его цена, из недостатков можно выделить различные противопоказания.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота)

Систематическое (ИЮПАК) наименование: 2-ацетоксибензойная кислота
Юридический статус: отпускается только фармацевтом (S2) (Австралия); разрешен к свободной продаже (Великобритания); доступен без рецепта (США).
В Австралии препарат входит в список 2, за исключением внутривенного применения (в этом случае препарат входит в список 4), и используется в ветеринарии (список 5/6).
Применение: чаще всего перорально, также ректально; лизин ацетилсалицилат можно применять внутривенно или внутримышечно
Биодоступность: 80–100%
Связывание с белками: 80–90%
Метаболизм: печеночный, (CYP2C19 и, возможно, CYP3A), некоторая часть гидролизуется в салицилат в стенках пищевода.
Период полураспада: зависит от дозы; 2–3 часа при приеме небольших доз, и до 15–30 часов при приеме крупных доз.
Выделение: моча (80–100%), пот, слюна, кал
Синонимы: 2-ацетоксибензойная кислота; ацетилсалицилат;
ацетилсалициловая кислота; O-ацетилсалициловая кислота
Формула: C9H8O4
Мол. масса: 180.157 г/моль
Плотность: 1.40 г/см³
Точка плавления: 136 °C (277 °F)
Точка кипения: 140 °C (284 °F) (разлагается)
Растворимость в воде: 3 мг/мл (20 °C)
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) — это салицилатный препарат, применяемый в качестве анальгетика для облегчения несильных болей, а также в качестве жаропонижающего и противовоспалительного средства. Аспирин также является антитромбоцитным средством и ингибирует производство тромбоксана, который в нормальных условиях связывает молекулы тромбоцитов и создает заплату поверх поврежденных стенок кровеносных сосудов. Поскольку эта заплата также может разрастаться и блокировать кровоток, аспирин используют также для профилактики сердечных приступов, инсульта и сгущения крови. Аспирин в низких дозах применяют сразу после сердечного приступа для снижения риска повторного приступа или отмирания сердечной ткани. Аспирин может быть эффективным средством для профилактики определенных видов рака, особенно рака толстой и прямой кишок. Основными побочными эффектами аспирина являются: язва желудка, желудочные кровотечения и шум в ушах (особенно при приеме в больших дозах). Аспирин не рекомендуется детям и подросткам при гриппоподобных симптомах или вирусных заболеваниях из-за риска развития синдрома Рея. Аспирин входит в группу препаратов под названием «нестероидные противовоспалительные препараты» (НПВП), однако имеет отличный от большинства других НПВП механизм действия. Хотя аспирин и препараты с подобной структурой действуют подобно другим НПВП (проявляя жаропонижающее, противовоспалительное, обезболивающее действия) и ингибируют тот же фермент циклооксигеназы (COX), аспирин отличается от них тем, что действует необратимо и, в отличие от прочих препаратов, воздействует больше на COX-1, чем на COX-2.

Активный компонент аспирина был впервые обнаружен в коре ивы в 1763 году Эдвардом Стоуном из Уэдхем-Колледжа, Оксфорд. Доктор открыл салициловую кислоту, активный метаболит аспирина. Аспирин был впервые синтезирован Феликсом Хоффманом, химиком из немецкой компании Bayer, в 1897 году. Аспирин является одним из наиболее широко используемых лекарственных средств в мире. Ежегодно в мире потребляется приблизительно 40000 тонн аспирина. В тех странах, где аспирин является зарегистрированной торговой маркой от компании Bayer, продается генерик — ацетилсалициловая кислота. Препарат входит в список незаменимых лекарственных средств Всемирной Организации Здравоохранения.

Использование аспирина в медицине

Аспирин применяется для лечения целого ряда симптомов, включая жар, боль, ревматический жар и воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, перикардит и болезнь Кавасаки. В низких дозах аспирин используется для снижения риска смерти в результате сердечного приступа или инсульта. Существуют данные, что аспирин может применяться для лечения рака кишечника, однако механизм его действия в этом случае не доказан.

Аспирин-анальгетик

Аспирин — это эффективный анальгетик для лечения острых болей, уступающий, однако, ибупрофену, поскольку последний связан с меньшим риском желудочных кровотечений. Аспирин не эффективен при болях, вызванных мышечными спазмами, метеоризмом, вздутием живота или сильными повреждениями кожи. Как и в случае других НПВП, эффективность аспирина увеличивается при приеме в комбинации с кофеином. Шипучие таблетки аспирина, такие как Алкозельцер или Blowfish, облегчают боль быстрее обычных таблеток, и эффективно применяются для лечения мигрени. Аспирин в виде мази используется для лечения некоторых типов нейропатических болей.

Аспирин и головная боль

Аспирин, отдельно или в комбинированных формулах, эффективен для лечения некоторых типов головных болей. Аспирин может быть неэффективен для лечения вторичных головных болей (вызванных другими заболеваниями или травмами). Международная классификация заболеваний, связанных с головными болями, выделяет среди первичных головных болей тензионную головную боль (наиболее распространенный вид головных болей), мигрень и кластерные головные боли. Для лечения тензионной головной боли применяют аспирин или другие отпускаемые без рецепта анальгетики. Аспирин, особенно в качестве компонента формулы ацетаминофен/аспирин/кофеин (Excedrin Migraine), считается эффективным средством первой линии для лечения мигрени, и сравним по эффективности с низкими дозами суматриптана. Препарат наиболее эффективен для остановки мигрени в ее начале.

Аспирин и жар

Аспирин воздействует не только на боль, но и на жар через систему простагландина путем необратимого ингибирования COX. Несмотря на то, что аспирин широко одобрен для использования у взрослых, множество медицинских обществ и регулирующих агентств (включая Американскую Академию Семейных Терапевтов, Американскую Академию Педиатров и Комиссию по продовольствию и медикаментам FDA) не рекомендуют использовать аспирин в качестве жаропонижающего средства для детей. Аспирин может быть связан с риском развития синдрома Рея, редкого, но зачастую смертельного заболевания, связанного с применением аспирина или других салицилатов у детей в случае вирусной или бактериальной инфекции. В 1986 году FDA обязало производителей помещать на все этикетки с аспирином предупреждение о рисках использования аспирина у детей и подростков.

Аспирин и сердечные приступы

Первые исследования воздействия аспирина на сердце и сердечные приступы были проведены в начале 1970-х годов профессором Питером Слейтом, заслуженным профессором медицины сердца из Оксфордского Университета, сформировавшим Общество Исследования Аспирина. В некоторых случаях аспирин может применяться для профилактики сердечных приступов. В более низких дозах аспирин эффективен для профилактики развития существующих сердечнососудистых заболеваний, а также для снижения риска развития этих заболеваний у лиц с историей подобных заболеваний. Аспирин менее эффективен для лиц с низким риском сердечного приступа, например, для людей, никогда не сталкивавшихся с подобными заболеваниями в прошлом. В некоторых исследованиях рекомендуется прием аспирина на постоянной основе, в то время как в других такое использование не рекомендуется из-за побочных эффектов, таких как желудочные кровотечения, которые обычно перевешивают любую потенциальную пользу препарата. При использовании аспирина в профилактических целях может наблюдаться феномен резистентности к аспирину, проявляющийся в снижении эффективности препарата, что может повлечь за собой увеличение риска сердечного приступа. Некоторые авторы предлагают перед началом курса лечения осуществлять тестирование резистентности к аспирину или другим антитромботическим препаратам. Аспирин также был предложен в качестве компонента препарата для лечения сердечнососудистых заболеваний.

Послехирургическое лечение

Агентство США по исследованиям в области здравоохранения и рекомендациям качества рекомендует долговременное использование аспирина после процедуры чрезкожного коронарного вмешательства, например, установки стента коронарной артерии. Зачастую аспирин комбинируют с ингибиторами рецепторов аденозиндифосфата, такими как клопидогрель, прасугрель или тикагрелол, для предотвращения сгущения крови (двойная антитромбоцитная терапия). Рекомендации по использованию аспирина в Соединенных Штатах и в Европе несколько отличаются относительно того, как долго и по каким показаниям следует осуществлять такую комбинированную терапию после хирургического вмешательства. В США двойная антитромбоцитарная терапия рекомендуется на срок минимум 12 месяцев, а в Европе – 6–12 месяцев после использования стента, содержащего лекарственные препараты. Однако, рекомендации в обеих странах согласуются в вопросе бессрочного использования аспирина после завершения курса антитромбоцитарной терапии.

Аспирин и профилактика рака

Было широко изучено воздействие аспирина на рак, особенно на рак кишки. Многочисленные мета-анализы и обзоры указывают, что постоянное использование аспирина снижает долговременный риск рака кишки и смертности. Однако, не была выявлена взаимосвязь между дозой аспирина, продолжительностью использования и различными показателями риска, в том числе смертностью, прогрессированием заболевания и риском развития заболевания. Хотя большая часть данных относительно аспирина и риска рака кишки поступает от обсервационных исследований, а не от рандомизированных контролируемых исследований, имеющиеся данные рандомизированных испытаний показывают, что долговременное использование низких доз аспирина может быть эффективным в предотвращении некоторых типов рака кишки. В 2007 году Профилактическая Служба США выпустила директиву по данному вопросу, дав использованию аспирина для предотвращения рака кишки рейтинг «D». Служба также не рекомендует врачам использовать аспирин в этих целях.

Другие использования аспирина

Аспирин применяется в качестве терапии первой линии при симптомах жара и боли в суставах при остром ревматическом жаре. Лечение часто длится в течение одной-двух недель, и препарат редко назначают на большие промежутки времени. После избавления от жара и боли, необходимость в приеме аспирина отпадает, однако препарат не снижает риска сердечных осложнений и остаточной ревматической болезни сердца. Напроксен имеет равную аспирину эффективность и является менее токсичным, однако, из-за ограниченных клинических данных, напроксен рекомендуется только в качестве второй линии лечения. Детям аспирин рекомендуют только при болезни Кавасаки и ревматическом жаре, из-за отсутствия высококачественных данных о его эффективности. В низких дозах аспирин демонстрирует среднюю эффективность в предотвращении предэклампсии.

Резистентность к аспирину

У некоторых людей аспирин не столь эффективно воздействует на тромбоциты, как у других. Этот эффект получил название «аспириновая резистентность», или нечувствительность. В одном исследовании было показано, что женщины более склонны к резистентности, чем мужчины. Аггрегационное исследование с участием 2930 пациентов показало, что у 28% пациентов развивается резистентность к аспирину. Исследование 100 пациентов-итальянцев показало, что, с другой стороны, из 31% пациентов, резистентных к аспирину, только у 5% наблюдалась действительная резистентность, а у остальных – некомплаентность (несоблюдение норм приема препарата). Другое исследование с участием 400 здоровых добровольцев показало, что ни у одного из пациентов не наблюдалось действительной резистентности, однако у некоторых наблюдалась «псевдорезисентность, отражающая отложенную или сниженную абсорбцию препарата».

Дозировка аспирина

Таблетки аспирина для взрослых производятся в стандартных дозировках, которые немного отличаются в разных странах, например, 300 мг в Британии и 325 мг в США. Сниженные дозировки также связаны с имеющимися стандартами, например, 75 мг и 81 мг. Таблетки по 81 мг условно называют «детской дозой», хотя их не рекомендуют использовать для детей. Разница между таблетками по 75 и 81 мг не имеет существенного медицинского значения. Интересно, что в США таблетки по 325 мг эквивалентны 5 гранам аспирина, использующимся до метрической системы, применяемой в наши дни. В общем, для лечения жара или артрита, взрослым рекомендуется прием аспирина 4 раза в день. Для лечения ревматического жара исторически используются дозы, близкие к максимальным. Для профилактики ревматоидного артрита у лиц с имеющимся или подозреваемым заболеванием коронарной артерии, рекомендуется прием более низких доз один раз в день. Профилактическая служба США рекомендует использовать аспирин для первичной профилактики коронарных заболеваний сердца у мужчин в возрасте 45–79 лет и женщин в возрасте 55–79 лет, только если потенциальные положительные эффекты (снижение риска инфаркта миокарда у мужчин или инсульта у женщин), превышают потенциальный риск желудочных повреждений. Исследование Инициативы во Имя Здоровья Женщин продемонстрировало, что регулярный прием аспирина в низких дозах (75 или 81 мг) у женщин снижает риск смерти в результате сердечнососудистых заболеваний на 25% и на 14% — риск смерти в результате других причин. Использование аспирина в низких дозах также связано со снижением риска сердечнососудистых заболеваний, и дозы, равные 75 или 81 мг/день, могут оптимизировать эффективность и безопасность для пациентов, принимающих аспирин в целях долговременной профилактики. У детей с заболеванием Кавасаки, доза аспирина основывается на данных по массе тела. Прием препарата начинают с четырех раз в день в течение максимум четырех недель, а затем, в течение следующих 6-8 недель, принимают препарат в более низких дозах один раз в день.

Побочные эффекты аспирина

Противопоказания

Аспирин не рекомендуется лицам с аллергией на ибупрофен или напроксен или лицам с непереносимостью к салицилату, или более обобщенной непереносимость к НПВП. Осторожность следует соблюдать лицам, страдающим астмой или бронхоспазмами, вызванными приемом НПВП. Поскольку аспирин воздействует на стенки желудка, производители рекомендуют пациентам, страдающим язвой желудка, диабетом или гастритом, проконсультироваться с врачом перед началом использования аспирина. Даже при отсутствии вышеперечисленных условий, при совместном приеме аспирина с варфарином или алкоголем возрастает риск желудочных кровотечений. Пациентам с гемофилией или другими расстройствами кровотечения не рекомендуется прием аспирина или других салицилатов. Аспирин может вызывать гемолитическую анемию у лиц с генетическим заболеванием дефицит глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы, особенно в больших дозах и в зависимости от тяжести заболевания. Использование аспирина при лихорадке денге не рекомендуется из-за увеличения риска кровотечений. Аспирин также не рекомендуют лицам, страдающим заболеваниями почек, гиперурикемией или подагрой, поскольку аспирин ингибирует способность почек к экскреции мочевой кислоты, и, таким образом, может обострить эти заболевания. Аспирин не рекомендуют принимать детям и подросткам для лечения симптомов гриппа и простуды, поскольку такое использование может быть связано с развитием синдрома Рея.

Желудочно-кишечный тракт

Было показано, что аспирин увеличивает риск желудочных кровотечений. Даже несмотря на наличие таблеток аспирина с энтеросолюбильным покрытием , позиционирующихся как «мягкие для желудка», в одном исследовании было показано, что даже это не помогает снизить вредное воздействие аспирина на желудок. При сочетании аспирина с другими НПВП риск также увеличивается. При использовании аспирина в сочетании с клопидогрелем или варфарином риск желудочных кровотечений также увеличивается. Блокада аспирином COX-1 вызывает защитную реакцию в виде увеличения COX-2. Применение ингибиторов COX-2 и аспирина приводит к увеличению эрозии слизистой оболочки желудка. Таким образом, следует проявлять осторожность при сочетании аспирина с любыми натуральными добавками, ингибирующими COX-2, такими как экстракты чеснока, куркумин, черника, сосновая кора, гинкго, рыбий жир, ресвератрол, генистейн, кверцетин, резорцин и другими. Для снижения вредного воздействия аспирина на желудок, помимо использования энтеросолюбильных покрытий, компании-производители применяют «буферный» метод. «Буферные» вещества служат для предотвращения скопления аспирина на стенках желудка, однако эффективность таких препаратов оспаривается. В качестве «буферов» используются почти любые средства, применяемые в антацидах. В препарате Bufferin, например, используется MgO. В других препаратах применяется CaCO3. Не так давно для защиты желудка при приеме аспирина в него стали добавлять витамин C. При совместном приеме наблюдается снижение количества повреждений, по сравнению с применением аспирина в отдельности.

Центральное воздействие аспирина

В экспериментах на крысах было показано, что большие дозы салицилата, метаболита аспирина, вызывают временный звон в ушах. Это происходит в результате воздействия на арахидоновую кислоту и каскад NMDA рецепторов.

Аспирин и синдром Рея

Синдром Рея, редкое, но очень опасное заболевание, характеризуется острой энцефалопатией и жировой инфильтрацией печени, и развивается при приеме аспирина у детей и подростков в целях снижения температуры или для лечения других симптомов. С 1981 по 1997 годы в США было зафиксировано 1207 случаев развития синдрома Рея среди пациентов моложе 18 лет. В 93% случаев пациенты ощущали плохое самочувствие за три недели до развития синдрома Рея, и чаще всего жаловались на респираторные инфекции, ветряную оспу или диарею. В организме у 81.9% детей были обнаружены салицилаты. После того, как была доказана связь между синдромом Рея и приемом аспирина и были приняты меры безопасности (в том числе обращение главного санитарного врача и изменения на упаковках), прием аспирина детьми в США резко снизился, что повлекло за собой снижение случаев развития синдрома Рея; похожая ситуация наблюдалась и в Великобритании. FDA США не рекомендует принимать аспирин или аспиринсодержащие продукты детям до 12 лет при наличии симптомов жара. Регулирующее агентство Великобритании по медицинским средствам и лекарственным препаратам не рекомендует принимать аспирин детям до 16 лет без назначения врача.

Аллергические реакции на аспирин

У некоторых людей аспирин может вызывать симптомы, напоминающие аллергию, в том числе покраснение и опухание кожи и головную боль. Эта реакция вызвана непереносимостью салицилата и является не аллергией в прямом смысле слова, а, скорее, неспособностью метаболизировать даже небольшое количество аспирина, что может быстро привести к передозировке.

Другие побочные эффекты аспирина

У некоторых людей аспирин может вызывать ангиоэдему (опухание тканей кожи). В одном исследовании было показано, что у некоторых пациентов ангиоэдема развивается через 1-6 часов после приема аспирина. Однако, ангиоэдема развивалась только при приеме аспирина в сочетании с другими НПВП. Аспирин вызывает увеличение риска церебральных микрокровотечений, которые на МРТ показаны как темные пятна диаметром 5-10 мм или меньше. Эти кровотечения могут быть первыми признаками ишемического инсульта или гемморагического инсульта, болезни Бинсвангера и болезни Альцгеймера. Исследование группы пациентов, принимавших среднюю дозу аспирина 270 мг в день, показало среднее абсолютное увеличение риска гемморагического инсульта, равное 12 случаям среди 10000 человек. В сравнении, абсолютное снижение риска инфаркта миокарда равнялось 137 случаям среди 10000 человек, а снижение риска ишемического инсульта — 39 случаям среди 10000 человек. В случае уже имеющегося геморрагического инсульта, использование аспирина увеличивает риск смертности, при этом дозы, равные примерно 250 мг в день, вызывают снижение риска смертности в течение трех месяцев после геморрагического инсульта. Аспирин и другие НПВП могут вызывать гиперкалемию путем ингибирования синтеза простагландина; однако, эти препараты не склонны вызывать гиперкалемию при условии нормального печеночного функционирования. Аспирин может до 10 дней увеличивать послеоперационные кровотечения. В одном исследовании было показано, что 30 пациентам элективной хирургии из 6499 из-за кровотечений потребовалось проведение повторных операций. У 20 пациентов наблюдались диффузные кровотечения, а у 10 — местные. У 19 из 20 пациентов, диффузные кровотечения были связаны с предоперативным использованием аспирина в одиночку или в сочетании с другими НПВП.

Передозировка аспирином

Передозировка аспирином может быть острой или хронической. Острая передозировка связана с однократным приемом крупной дозы аспирина. Хроническая передозировка связана с длительным приемом доз выше рекомендованной нормы. Острая передозировка связана с 2% риском смертности. Хроническая передозировка более опасна и чаще имеет летальный исход (в 25% случаев); хроническая передозировка особенно опасна у детей. При отравлении применяются различные средства, в том числе активированный уголь, натрий дикарбонат, внутривенный прием декстрозы и соли и диализ. Для постановки диагноза при отравлении используют измерения салицилата, активного метаболита аспирина, в плазме, при помощи автоматизированных методов спектрофотометрии. Уровни салицилата в плазме при приеме обычной дозы составляют 30–100 мг/л, 50–300 мг/л при приеме высоких доз и 700–1400 мг/л при острой передозировки. Салицилат также производится в результате применения висмут субсалицилата, метил салицилата и натрий салицилата.

Взаимодействия аспирина с другими препаратами

Аспирин может взаимодействовать с другими препаратами. Например, азетазоламид и хлорид аммония усиливают вредное воздействие салицилатов, алкоголь же усиливает желудочные кровотечения при приеме аспирина. Аспирин может смещать некоторые препараты с участков связи с белками, в том числе антидиабетические препараты толбутамил и хлорпропамид, варфарин, метотрексат, фенитоин, пробенецид, вальпроевую кислоту (путем вмешивания в бета-окисление, важную часть метаболизма вальпроата), и другие НПВП. Кортикостероиды могут также снижать концентрации аспирина. Ибупрофен может снижать антитромбоцитное действие аспирина, используемое для защиты сердца и предотвращения инсульта. Аспирин может снижать фармакологическую активность шпиронолактона. Аспирин соревнуется с пиницилином G за почечную канальцевую секрецию. Аспирин может также ингибировать абсорбцию витамина C.

Химические характеристики аспирина

Аспирин быстро расщепляется в растворах аммоний ацетата или ацетатов, карбонатов, цитратов или гидроксидов щелочных металлов. Он стабилен в сухом виде, однако подвергается значительному гидролизу при контакте с ацетиловой или салициловой кислотой. В реакции с щелочью быстро происходит гидролиз, и сформированные чистые растворы могут состоять полностью из ацетата или салицилата.

Физические характеристики аспирина

Аспирин, ацетиловое производное салициловой кислоты, представляет собой белое кристаллическое слабокислое соединение с точкой плавления 136 °C (277 °F), и точкой кипения 140 °C (284 °F). Константа кислотной диссоциации вещества (pKa) составляет 25 °C (77 °F).

Синтез аспирина

Синтез аспирина классифицируется как реакция эстерификации. Салициловую кислоту обрабатывают ацетиловым ангидридом, кислотным производным, вызывая химическую реакцию, которая превращает гидроксигруппу салициловой кислоты в эфирную группу (R-OH → R-OCOCH3). В результате этого образуется аспирин и ацетиловая кислота, которая считается побочным продуктом этой реакции. В качестве катализаторов обычно используются небольшие количества сульфуровой кислоты (а иногда — фосфоровой кислоты).

Механизм действия аспирина

Открытие механизма действия аспирина

В 1971 году британский фармаколог Джон Роберт Вейн, который в дальнейшем был принят в Королевский Хирургический Колледж Лондона, продемонстрировал, что аспирин подавляет производство простагландинов и тромбоксанов. За это открытие ученый был награжден Нобелевской Премией по Медицине 1982 года, совместно с Суне Бергстрём и Бенгтом Самуэльсоном. В 1984 году ему был присвоен титул рыцаря-бакалавра.

Подавление простагландинов и тромбоксанов

Способность аспирина подавлять производство простагландинов и тромбоксанов связана с его необратимой инактивацией фермента циклооксигеназы (COX; официальное название — простагландин-эндопероксид синтаза), связанным с синтезом простагландина и тромбоксана. Аспирин действует в качестве ацетилирующего вещества, при ковалентном присоединении ацетиловой группы к остатку серина на активном участке фермента COX. В этом состоит основное отличие аспирина от других НПВП (таких как диклофенак и ибупрофен), которые являются обратимыми ингибиторами. Аспирин в низких дозах необратимо блокирует образование тромбоксана A2 в тромбоцитах, оказывая ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов в течение их жизненного цикла (8–9 дней). Благодаря этому антитромботическому действию, аспирин применяется для снижения риска сердечного приступа. Аспирин в дозе 40 мг в день может ингибировать большой процент максимального высвобождения тромбоксана A2, с небольшим воздействием на синтез простагландина I2; однако, высокие дозы аспирина могут усиливать ингибирование. Простагландины, местные гормоны, производимые в организме, проявляют различные эффекты, в том числе влияют на трансмиссию болевых сигналов в мозг, модуляцию гипоталамного термостата и воспаления. Тромбоксаны отвечают за агрегацию тромбоцитов, которые формируют сгустки крови. Основной причиной сердечного приступа является сгущение крови, и аспирин в низких дозах признается эффективным средством профилактики острого инфаркта миокарда. Нежелательным побочным эффектом антитромботического действия аспирина является то, что он может спровоцировать чрезмерные кровотечения.

Ингибирование COX-1 и COX-2

Существует, по меньшей мере, два типа циклооксигеназы: COX-1 and COX-2. Аспирин необратимо ингибирует COX-1 и модифицирует ферментную активность COX-2. COX-2 обычно производит простаноиды, большинство из которых являются провоспалительными. Аспирин-модифицированный PTGS2 производит липоксины, большая часть которых являются противовоспалительными. Для ингибирования только PTGS2 и снижения риска желудочно-кишечных побочных эффектов были разработаны НПВП нового поколения, ингибиторы COX-2. Однако, не так давно ингибиторы COX-2 нового поколения, такие как рофекоксиб (Vioxx) были выведены с рынка, после поступления данных о том, что ингибиторы PTGS2 увеличивают риск сердечного приступа. Клетки эндотелия экспрессируют PTGS2, и, путем селективного ингибирования PTGS2, снижают производство простагландина (а именно, PGI2; простациклина), в зависимости от уровней тромбоксана. Таким образом, снижается защитный антикоагулятивный эффект PGI2 и возрастает риск тромбов и сердечных приступов. Поскольку тромбоциты не имеют ДНК, они не могут синтезировать новый PTGS. Аспирин необратимо ингибирует фермент, в чем и состоит наиболее важное его отличие от обратимых ингибиторов.

Дополнительные механизмы действия аспирина

Аспирин имеет, по меньшей мере, три дополнительных механизма действия. Он блокирует окислительное фосфорилирование в хрящевидных (и почечных) митохондриях, путем диффузии с участка внутренней мембраны в качестве переносчика протонов обратно в пространство митохондрия, где он вновь ионизируется для высвобождения протонов. Короче говоря, аспирин буферизует и переносит протоны. При приеме в больших дозах, аспирин может вызывать жар, из-за температурного выброса от цепи транспорта электронов. Кроме того, аспирин способствует формированию NO-радикалов в организме, что, как было показано в опытах на мышах, является независимым механизмом снижения воспаления. Аспирин уменьшает адгезию лейкоцитов, что является важным механизмом иммунной защиты от инфекций; однако, эти данные не являются убедительным доказательством эффективности аспирина против инфекций. Более новые данные также показывают, что салициловая кислота и ее производные модулируют сигнализацию через NF-κB. NF-κB, транскрипционный факторный комплекс, играет важную роль во многих биологических процессах, включая воспаление. В организме аспирин быстро распадается до салициловой кислоты, которая сама по себе обладает противовоспалительным, противотемпературным и анальгетическим действием. В 2012 году было показано, что салициловая кислота активирует AMP-активированную протеинкиназу, что может быть возможным объяснением некоторых эффектов салициловой кислоты и аспирина. Ацетил в молекуле аспирина также оказывает особое воздействие на организм. Ацетиляция клеточных белков — это важный феномен, влияющий на регуляцию функции белков на посттрансляционном уровне. Последние исследования показывают, что аспирин может ацетилировать не только изоферменты COX. Эти реакции ацетиляции могут объяснить многие из необъяснимых до настоящего времени эффектов аспирина.

Гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковая активность

Аспирин, как и другие лекарственные средства, воздействующие на синтез простагландина, оказывает мощное воздействие на гипофиз, и косвенно воздействует на некоторые гормоны и физиологические функции. Было непосредственно доказано воздействие аспирина на гормон роста, пролактин и тиреотропный гормон (при относительном воздействии на T3 и T4). Аспирин снижает эффект вазопрессина и увеличивает эффект налоксона путем секреции адренокортикотропного гормона и кортизола в гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси, что происходит путем взаимодействия с эндогенными простагландинами.

Фармакокинетика аспирина

Салициловая кислота является слабой кислотой и очень малая ее часть ионизируется в желудке после перорального применения. Ацетилсалициловая кислота слабо растворима в кислотной среде желудка, благодаря чему ее абсорбция может быть отложена на 8-24 часа при приеме в высоких дозах. Увеличенный pH и большая площадь покрытия тонкой кишки способствует быстрому поглощению аспирина на этом участке, что, в свою очередь, способствует большему растворению салицилата. Однако при передозировке аспирин растворяется значительно медленнее, и его концентрации в плазме могут увеличиваться в течение 24 часов после приема. Около 50–80% салицилата в крови связывается с белком альбумином, а остальная часть остается в активной ионизированной форме; связывание протеинов зависит от концентрации. Насыщение участков связывания приводит к увеличению количества свободного салицилата и увеличению токсичности. Объем распределения равен 0.1–0.2 л/кг. Ацидоз увеличивает объем распределения из-за увеличения клеточного проникновения салицилатов. 80% терапевтической дозы салициловой кислоты метаболизируется в печени. При связывании с глицином формируется салицилуровая кислота, а с глюкуроновой кислотой — салициловая кислота и фенольный глюкоронид. Эти метаболические пути имеют лишь ограниченные возможности. Небольшое количество салициловой кислоты также гидролизуется в гентизиновую кислоту. При приеме больших доз салицилата, кинетика смещается с первого к нулевому порядку, по мере насыщения метаболических путей и увеличения важности почечной экскреции. Салицилаты выделяются из организма при помощи почек в виде салицилуровой кислоты (75%), свободной салициловой кислоты (10%), салицилового фенола (10%) и ацильных глюкуронидов (5%), гентизиновой кислоты ( Анальгетические средства, Боль, жаропонижающие средства, Нестероидные противовоспалительные препараты, антитромбоциты, сердечный приступ, инсульт, сгущение крови, Рак (Злокачественная опухоль), рак толстой кишки, рак прямой кишки, жар, ревматический жар, воспалительные заболевания, Ревматоидный артрит, перикардит, Болезнь Кавасаки, рак кишечника, мигрень, нейропатические боли, головные боли, тензионная головная боль, боль в суставах, сердечнососудистые заболевания

В статье «Эффективность Ацетилсалициловой кислоты как анальгетика» использованы материалы:

http://medi.ru/info/8088/

http://www.rlsnet.ru/azbuka_zhenskoezdorovye_article_aspirin-kardio-lit7.htm

http://mysustavy.ru/effektivnost-acetilsalicilovoy-kisloty-kak-anal-getika/

http://lifebio.wiki/%D0%B0%D1%81%D0%BF%D0%B8%D1%80%D0%B8%D0%BD

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *